Dopełnieniem XVIII wiecznej koncepcji wnętrza prezbiterium jest ołtarz główny.
Przez stulecia istnienia kościoła klasztornego w Barczewie wielokrotnie zmieniało się jego wyposażenie. Pierwszy ołtarz główny powstał w świątyni za czasów Franciszkanów. W 1610 roku biskup Szymon Rudnicki konsekrował dla Bernardynów nową nastawę ołtarza głównego, poświęconą Najświętszej Marii Pannie, św. Andrzejowi i św. Franciszkowi. Nowe ołtarze boczne wyświecono dopiero prawie pół wieku później.
W XVIII w. zakonnicy zdecydowali się na modernizację wnętrza kościoła i wymianę dużej części wyposażenia. Wykonanie ołtarza głównego zlecili w 1731 roku. Prace stolarskie i rzeźbiarskie trwały do 1734. Następnych kilka lat poświęcono na prace malarskie i pozłotnicze, finansowane między innymi z datków mieszczan barczewskich. Twórcą tego monumentalnego dzieła był Jan Chrystian Schmidt, który wykonał później także cztery ołtarze boczne dla tego samego kościoła. Osiadły w Reszlu snycerz uczył się zawodu u Krzysztofa Peuckera z Królewca, twórcy między innymi ołtarza głównego w kościele w Świętej Lipce. W 1724 Szmidt poślubił córkę swego mistrza. Z tego względu musiał wcześniej zmienić wyznanie, przechodząc z kalwinizmu na katolicyzm. Po śmieci swego teścia w 1730 roku, założył własny warsztat, rozwijając w następnym trzydziestoleciu intensywną działalność rzeźbiarską dla licznych świątyń Warmii.
Ołtarz główny umieszczony został przy wschodniej ścianie kościoła, tak, aby mógł być dobrze widziany przez zakonników modlących się w prezbiterium i wiernych zgromadzonych w nawie. Ponad mensą ołtarza i tabernakulum znajduje się figura patrona świątyni – świętego Andrzeja, trzymającego swój atrybut – krzyż w kształcie litery X. Apostołowi towarzyszą święci: Jan Ewangelista, Piotr, Paweł oraz Jakub Starszy. W górnej kondygnacji ołtarza umieszczono figury świętych związanych z zakonami Franciszkanów i Bernardynów. Widoczna pośrodku postać to święty Franciszek z Asyżu, wyobrażony w momencie otrzymywania stygmatów. Całość nastawy wieńczy promienista gloria z przedstawieniem siedzącego na obłokach Chrystusa Zmartwychwstałego otoczonego aniołami. Późnobarokowa stylistyka ołtarza wzbogacona została o ornamenty i elementy typowe dla okresu regencji, w tym baldachim z kotarami oraz lambrekiny z chwostami. Podobne ołtarze można oglądać w wielu kościołach na Warmii: między innymi w Braniewie, Ornecie i Ramsowie, a także w Podlaskim Szczuczynie.
